Хромосомные аномалии включают аномалии количества (количественные аномалии) или структуры хромосом (структурные аномалии) и является важным фактором самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалий развития. Приводятся данные, что 50% всех оплодотворений завершаются самопроизвольными выкидышами и в 50% случаев этих выкидышей имеющиеся хромосомные аномалии. Наиболее частыми хромосомными аномалиями у абортусов есть 45, Х (синдром Тернера, или Шерешевского - Тернера), триплоидия и трисомия 16. Хромосомные аномалии являются причиной 7% крупных врожденных пороков развития, а мутации генов — около 8%.

  • Количественные аномалии хромосом
  • Трисомия 21
  • Трисомия 18
  • Синдром Кляйнфельтера (ХХV или XXXV)
  • Синдром Тернера, Шерешевского - Тернерa
  • Структурные аномалии хромосом
  • Методы генетического анализа

Количественные аномалии хромосом

Нормальная соматическая клетка является диплоидной и содержит 46 хромосом, или 2n хромосом. Нормальные гаметы является гаплоидными и содержат n хромосом. Еуплоидия означает любое целое число n, например, диплоидию или триплоидию. Анеуплоидия означает любое целое число хромосом, которое не является эуплоидным и чаще означает наличие лишней хромосомы (трисомия) или потерю одной хромосомы (моносомия).

Аномалии количества хромосом могут возникать во время мейотического или митотического делений. В ходе мейоза в норме обе хромосомы из гомологичной пары отделяются первое мейотическое деление и каждая дочерняя клетка получает один компонент из каждой пары хромосом. Если отделение гомологичных хромосом не происходит (нерасхождение хромосом), обе хромосомы с гомологичной пары попадают в одну клетку. Вследствие нерасхождения хромосом одна клетка получает 24 хромосомы, а вторая — 22 хромосомы.

Когда при оплодотворении гамета, содержащего 23 хромосомы, соединяется с гаметой, содержащей 24 или 22 хромосомы, образуется зигота с 47 (трисомия) или 45 (моносомия) хромосомами. Нерасхождение может происходить во время первого или второго мейотического деления и касаться как соматических (аутосом), так и половых хромосом. Частота хромосомных аномалий, в том числе нерасхождения хромосом, увеличивается в оогенезе у женщин старше 35 лет.

Нерасхождение хромосом во время митоза (митотическое нерасхождение) клеток эмбриона на самых ранних стадиях эмбриогенеза, когда одни клетки получают аномальное количество хромосом, другие — нормальное, получило название мозаицизма. Индивиды с мозаицизмом хромосом могут иметь лишь отдельные проявления того или иного синдрома зависимости от количества и распределения пораженных клеток.

Иногда возникает разрыв хромосомы, и части одной хромосомы присоединяются к другой — транслокация хромосом. Такие транслокации могут быть сбалансированными и несбалансированными. При сбалансированных транслокациях разрыв и объединения двух хромосом происходят без потери важного генетического материала, и индивид является нормальным. Несбалансированные транслокации характеризуются потерей части одной из хромосом и изменением генотипа. Так, например, несбалансированные транслокации между длинными плечами хромосом 14 и 21 во время мейоза I или II вызывают образование гамет с лишней 21-й хромосомой (трисомия 21), что является одной из причин возникновения синдрома Дауна.

Трисомия 21

Трисомия 21 (синдром Дауна) чаще всего обусловлена наличием лишней копии хромосомы 21 (трисомия 21). Детям с синдромом Дауна свойственны:

  • задержка роста,
  • различные степени умственного отставания,
  • черепно-лицевые аномалии (эпикант, скошенный разрез глаз, плоское лицо, маленькие низко размещенные уши),
  • пороки развития сердца,
  • гипотония и др.

У таких детей чаще имеют место инфекции, дисфункции щитовидной железы, преждевременное старение, развитие болезни Альцгеймера в молодом возрасте (с 35 лет). В 95% случаев синдром обусловлен трисомией 21 через мейотическое неразличие, в 75% случаев нерасхождения случается во время оогенеза. Частота синдрома Дауна составляет 1: 2000 оплодотворений у женщин в возрасте <25 лет и возрастает до 1 300 - в возрасте 35 лет и 1 100 - в возрасте 40 лет.

Примерно в 4% случаев синдрома Дауна наблюдается несбалансированная транслокация между хромосомой 21 и одной из хромосом 13, 14 или 15. В 1% случаев синдром Дауна может быть обусловлен мозаицизмом в результате митотического нерасхождения. Часть клеток таких индивидуумов имеют нормальное количество хромосом, другие анэуплоидное. В таких индивидуумов может проявляться различное количество признаков синдрома Дауна в зависимости от количества и локализации аномальных клеток.

Синдром Дауна (болезнь Дауна)

Трисомия 18

Трисомия 18 (синдром Эдвардса) встречается с частотой 1: 5000 новорожденных и характеризуется умственной отсталостью, микрогнатией, врожденными пороками сердца, почек, скелета, согнутыми пальцами и синдактилией. Такие дети обычно умирают в возрасте до 2 мес.

Трисомия 13 (синдром Патау) является редким заболеванием (1:15 500 живых новорожденных) и включает умственную отсталость, голопрозэнцефалию, врожденные пороки сердца, глухоту, расщелины губы и неба, глазные недостатки (микрофтальмия, анофтальмия, колобома). Большинство детей умирают в возрасте до 3 мес.

Синдром Кляйнфельтера (ХХ

V

или XXXV)

Проявляется у лиц мужского пола в период полового созревания и характеризуется атрофией яичек, гиалинизацией семенных канальцев, бесплодием и, часто, гинекомастией. Частота синдрома Кляйнфельтера составляет 1: 500 мужчин. Клетки содержат 47 хромосом с дополнительной Х-хромосомой (генотип ХХУ) вследствие нерасхождения ХХ гомологичных хромосом. Тельца полового хроматина оказываются в 80% случаев. Иногда больные с синдромом Кляйнфельтера имеют 48 хромосом, то есть 44 аутосомы и 4 половые хромосомы (ХХХУ). Синдром обычно не сопровождается задержкой умственного развития, но чем больше Х хромосом у генотипе, тем больше риск развития умственной отсталости.

Синдром Тернера, Шерешевского - Тернера (ХО, структурные аномалии или мозаицизм)

Синдром Тернера характеризуется женским генотипом при отсутствии яичников (дисгенезия гонад, или гонадный дисгенез). Больные имеют низкий рост, широкую грудную клетку с большим расстоянием между сосками, деформации скелета, перепончатую шею, лимфедему конечностей. Примерно в 55% случаев имеет место моносомия Х (ХО), половой хроматин в клетках отсутствует.

В 80% случаев причиной развития синдрома является дефект сперматозоида (​нерасхождения половых хромосом в ходе сперматогенеза). В остальных случаях имеющиеся структурные аномалии Х-хромосомы или мозаицизм вследствие митотического нерасхождения.

Синдром трисомии Х (ХХХ) характеризуется определенной степенью умственной отсталости, задержкой полового развития, гипоменореей. В клетках содержатся по 2 тельца полового хроматина.

Структурные аномалии хромосом

Структурные аномалии хромосом могут касаться одной или более хромосом и обычно возникают через разрывы хромосом. Разрывы хромосом могут быть вызваны действием агрессивных факторов внешней среды: вирусов, радиации или химических веществ. Последствия разрыва хромосом зависят от дальнейшей судьбы разорванных частиц. В некоторых случаях оторвана часть хромосомы теряется — частичная делеция хромосомы. В случаях частичной делеции хромосомы ребенок характеризуется определенными аномалиями.

Синдром «кошачьего крика» обусловлен частичной делецией короткого плеча хромосомы 5 и характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью, врожденными пороками сердца. Плач таких детей напоминает кошачий крик.

Микроделеции хромосом охватывают лишь несколько смежных генов и могут приводить к развитию синдрома микроделеции, или синдрома смежных генов. Места возникновения таких делеций называют смежными генными комплексами. Их идентифицируют с помощью высокотехнологичных дифференциальной окраски хромосомных полос.

Примером может быть микроделеция длинного плеча хромосомы 15 (15 ^ 11-15 ^ 13). При наследовании пораженной делецией материнской хромосомы возникает синдром Ангельмана, при котором ребенку присуща умственная отсталость, задержка речевого и моторного развития, непровоцированные приступы смеха. При наследовании дефектной родительской хромосомы возникает синдром Прадера-Вилли. Пораженные индивиды страдают от гипотонии, ожирения, умственной отсталости, гипогонадизма и крипторхизма. Такое различие экспрессии генетического материала в зависимости от наследования родительской или материнской хромосомы является примером геномного импринтинга.

Другими генными синдромами, которые могут наследоваться от обоих родителей, является синдром Миллера-Дикер в результате делеции 17р 13 (задержка развития, врожденные пороки лица и сердца) и синдром Шпринтцена при делеции 22 ^ 11 (дефекты неба, пороки развития сердца, задержка речевого развития, нарушение способности к обучению, шизофреноподобные расстройства).

Ломкие места — это участки хромосом, проявляющих склонность к отрыву или разрушения при определенных манипуляциях с клеткой. Ломкие места можно обнаружить при культивировании лимфоцитов в среде с дефицитом фолатов. Синдром ломкой Х-хромосомы сопровождается умственной отсталостью, большими ушами, выступание челюсти и бледными голубыми радужками.

Мужчины поражаются чаще, чем женщины (4/2000 сравнению с 1/2000), чем объясняется преобладание мужского пола среди умственно отсталых лиц. Синдром ломкой Х-хромосомы занимает второе место после синдрома Дауна среди причин умственной отсталости хромосомного происхождения.

Генные мутации

Многие врожденные пороки человека является унаследованными; некоторые из них наследуются строго по законам Менделя. Во многих случаях дефект является прямым следствием изменения структуры или функции единственного гена — мутации одного гена, моногенные мутации. Этот тип дефектов составляет около 8% случаев всех пороков человека.

За исключением Х и У-хромосом, у лиц мужского пола гены представлены парами, или аллелями, поэтому каждая генетическая детерминанта существует в двух нуклеотидных последовательностях, одна из которых происходит от отца, вторая — от матери. Если мутантный ген вызывает аномалию при повреждении только одной нуклеотидной последовательности, независимо от присутствия нормального аллеля, это получило название доминантного мутации. Если для появления недостатки оба аллеля должны быть аномальными (двойное повреждение), или если эта мутация происходит у мужчин и связана с Х-хромосомой, она называется рецессивной мутацией. Степени проявлений мутантных генов зависят от действия повреждающих факторов.

Использование методов молекулярной биологии позволило определить гены, ответственные за нормальное развитие. Картирование генома человека дает информацию о позиции многих из этих генов, а последующий анализ позволяет выявить их мутации. Эти данные позволяют расшифровать роль отдельных генов и их мутаций в развитии различных клинических синдромов и заболеваний.

Кроме возникновения врожденных пороков, дефектные гены обусловливают значительное количество врожденных нарушений метаболизма. Эти болезни (фенилкетонурия, гомоцистинурия и галактоземия) нередко сопровождаются различными степенями умственной отсталости или приводят к ним.

Методы генетического анализа

Идентификация генетических аномалий проводится с помощью метода полосок Гимза (С-полосок). Согласно этому методу, хромосомные препараты обрабатывают трипсином и окрашивают их по Гимзе для выявления рисунка светлых и темных полос, который является уникальным для каждой хромосомы. Каждая полоса охватывает от 5-10х106 пар оснований ДНК, которая может содержать от нескольких генов в нескольких их сотен.

Использование интерфазных ядер имеет свои преимущества, поскольку этот метод не требует митотических клеток, а хромосомы в интерфазе менее конденсированными, что позволяет получить разрешение расстояние в пределах от 50 до 500х103 оснований ДНК. Метод волоконной РІ5Н позволяет растягивать хромосомы и получать разрешение до нескольких тысяч оснований ДНК (килобейсов).